RESUMO
Oxiracetam (ORC) is a commonly used nootropic drug for improving cognition and memory impairments. The therapeutic effect and underlying mechanism of ORC in vascular dementia (VaD) treatment remain unknown. In this study, 3-month-old male Sprague-Dawley rats with permanent bilateral common carotid artery occlusion-induced VaD were treated orally with low (100 mg/kg) or high (200 mg/kg) dose ORC once a day for 4 weeks. The results of the Morris water maze test and Nissl staining showed that ORC treatment significantly alleviated learning and memory deficits and neuronal damage in rats with VaD. Mechanistically, the protein levels of a panel of genes associated with neuronal apoptosis (Bcl-2, Bax) and autophagy (microtubule-associated protein 1 chain 3, Beclin1, p62) were significantly altered by ORC treatment compared with VaD, suggesting a protective role of ORC against VaD-induced neuronal apoptosis and autophagy. Moreover, the Akt/mTOR pathway, which is known to be the upstream signaling governing apoptosis and autophagy, was found to be activated in ORC-treated rats, suggesting an involvement of Akt/mTOR activation in ORC-rendered protection in VaD rats. Taken together, this study demonstrated that ORC may alleviate learning and memory impairments and neuronal damage in VaD rats by altering the expression of apoptosis/autophagy-related genes and activation of the Akt/mTOR signaling pathway in neurons.
Assuntos
Animais , Masculino , Ratos , Pirrolidinas/administração & dosagem , Demência Vascular/tratamento farmacológico , Transdução de Sinais/fisiologia , Fármacos Neuroprotetores/administração & dosagem , Proteínas Proto-Oncogênicas c-akt/metabolismo , Disfunção Cognitiva/tratamento farmacológico , Autofagia/efeitos dos fármacos , Demência Vascular/fisiopatologia , Demência Vascular/metabolismo , Ratos Sprague-Dawley , Apoptose/efeitos dos fármacos , Aprendizagem em Labirinto/efeitos dos fármacos , Modelos Animais de Doenças , Serina-Treonina Quinases TOR/metabolismo , Disfunção Cognitiva/fisiopatologia , Disfunção Cognitiva/metabolismoRESUMO
O autor apresenta uma visão geral da literatura atual sobre homocisteína como um fator de risco para os transtornos neuropsiquiátricos. Foram pesquisados os bancos de dados MEDLINE, Current Contents e EMBASE (entre 1966 e 2002) para publicações em língua inglesa utilizando as palavras-chave Homocisteína e AVC; Doença de Alzheimer; Déficit Cognitivo, Epilepsia, Depressão ou Doença de Parkinson. Artigos individuais foram pesquisados para referências cruzadas relevantes. É biologicamente plausível que altos níveis de homocisteína possam causar lesão cerebral e transtornos neuropsiquiátricos. A homocisteína é pró-aterogênica e pró-trombótica. Dessa forma, aumenta o risco de acidente vascular cerebral, podendo ter um efeito neurotóxico direto. Evidências de que a homocisteína seja um fator de risco para doença microvascular cerebral são conflitantes, mas justificam maiores estudos. Estudos transversais e alguns longitudinais suportam a crescente prevalência de acidente vascular cerebral e demência vascular em indivíduos com hiper-homocisteinemia. As evidências de crescente neurodegeneração estão se acumulando. A relação com a depressão ainda é experimental, da mesma forma como com a epilepsia. Atualmente, estudos sobre tratamentos são necessários para colocar as evidências sobre bases mais sólidas. Os pacientes de alto risco também devem ser pesquisados para hiper-homocisteínemia, cujo tratamento deve ser feito com ácido fólico. Mais evidências são necessárias antes que pesquisas populacionais possam ser recomendadas.